Лаборатория генетического моделирования нейродегенеративных процессов

генетически модифицированные мыши

В настоящее время, трансгенных животных наиболее эффективно используют для изучения функции гена и патогенеза соответствующего наследственного заболевания, т.е. в той области, которая получила название функциональной геномики.

Очень важным направлением использования трансгенных животных является создание моделей различных патологий человека. Это, с одной стороны, позволяет подтвердить роль тех или иных генов в определенном заболевании, а с другой, создать модель, на которой можно более детально исследовать молекулярные механизмы нарушений и осуществлять целенаправленный отбор кандидатов в лекарственные препараты.

В лаборатории используются современные технологии манипуляций с геномом млекопитающих и получения генетически модифицированных животных. Современный виварий ИФАВ РАН, имеющий статус SPF (Specific Pathogen Free = SPF), отсутствие патогенных микроорганизмов - это мировой стандарт и базовое требование к экспериментальным животным, располагает условиями для создания коллекции линий генетически модифицированных мышей, моделирующих различные звенья патогенеза нейродегенеративных заболеваний человека. SPF-виварий содержит строго изолированные барьерные зоны. Они позволяют обеспечить карантинный контроль животных, их разведение и использование в различных экспериментах, сохраняя SPF-статус животного.

Линии мышей, которыми располагает лаборатория:

  Трансгенная линия мышей с нейроспецифической экспрессией укороченной формы ДНК/РНК-связывающeго белка FUS человека [1-359] . Мутации в этом гене ассоциированы с рядом наследственных форм бокового амиотрофического склероза и тронтотемпоральной дегенерации. У мышей воспроизводится FUS-протеинопатия и развивается прогрессирующий нейродегенеративный процесс с селективной потерей двигательных нейронов.

- Fused in sarcoma (FUS) protein lacking nuclear localization signal (NLS) and major RNA binding motifs triggers proteinopathy and severe motor phenotype in transgenic mice.T.A.Shelkovnikova, O.M.Peters, A.V.Deykin, N.Connor-Robson, H.Robinson, A.A.Ustyugov, S.O.Bachurin, T.G.Ermolkevich, I.L.Goldman, E.R.Sadchikova, E.A.Kovrazhkina, V.I.Skvortsova, S.Ling, S.Da Cruz, P.A.Parone, V.L.Buchman and N.N.Ninkina - Journal of Biological Chemistry, 288, 25266-25274 (JBC editors selected this paper the best in 2013 for the Molecular Bases of Disease Affinity Group).


  Регулируемый нокаут гена альфа-синуклеина. Коровая линия для регулируемой прижизненной генетической инактивации альфа-синуклеина : [SNCAflox/flox] . В геноме мышей первый кодирующий экзон альфа-синуклеина фланкирован loxP-сайтами, по которым осуществляется вырезание последовательности Cre-рекомбиназой.

- A novel resource for studying function and dysfunction of α-synuclein: mouse lines for modulation of endogenous Snca gene expression. Ninkina N, Connor-Robson N, Ustyugov AA, Tarasova TV, Shelkovnikova TA, Buchman VL. Sci Rep. 2015 Nov 13;5:16615. doi: 10.1038/srep16615
- Линия депонирована в коллекцию The Jackson Laboratory: C57BL/6-Snca-tm1.1Vlb-/J; JAX Stock#025636.


  ER-NSE-Cre recombinase. Трансгенная линия мышей для тканеспецифической регулируемой рекомбинации по loxP-сайтам. Cre-рекомбиназa находится в составе трансгенной кассеты под нейроспецифическим промотором NSE (neurospecific enolase), конъюгированным с эстрагеновым рецептором, активация которого осуществляется тамоксифеном. Получена из лаборатории В. Бухмана (Кардифф, Великобритания).


  Линия C57Bl/6J получена оригинально из Charles River Laboratories, США. Применяется в качестве контрольных групп, а так же при фармакологических исследованиях медицинских препаратов.


  Линии нокаутных мышей по генам α-, β- и γ-синуклеина, а также линия тройных α/β/γ-синуклеиновых нокаутов. Линии синуклеиновых нокаутов используются как для изучения функций генов семейства синуклеинов, так и в качестве моделей таких аспектов протеинопатии, как истощение нормальной функции белка с прионовыми свойствами (вследствии его запирания в агрегаты). Мыши с делецией гена α-синуклеина были получены из лаборатории A. Rosenthal (Genentech , США). Мыши с делецией гена β-синуклеина были получены из лаборатории T. Sudhof (Genentech, США). Мыши с делецией гена γ-синуклеина были получены из лаборатории V. Buchman (Cardiff University UK). Мыши, с тройной делецией генов α-, β- и γ-синуклеинов были получены путём перекрестного скрещивания нокаутных по синуклеинам животных.