Лаборатория генетического моделирования нейродегенеративных процессов

Нинкина Наталья Николаевна Профессор, д-р мед. наук, зав. лаб.

После окончания медико-биологического факультета 2-го Московского Государственного Медицинского института им. Н.И. Пирогова (в настоящее время РГМУ) начала научно-исследовательскую деятельность в лаборатории Г.П. Георгиева Института молекулярной биологии РАН. Работa по клонированию p53 гена человека, изучению его структуры и экспрессии в опухолях человека легла в основу кандидатской диссертации, выполненной под руководством П.М. Чумаковa.

С момента основания Владимиром Бухманом группы нейробиологии в лаборатории Г.П. Георгиева научные интересы сконцентрировались на изучении развития нервной системы и молекулярных механизмов, лежащих в основе функционирования нейронов. Тогда же были начаты исследования по выявлению нейроспецифических генов и анализу их экспрессии в различных физиологических условиях, в частности, изучение профилей экспрессии при нейрональной дифференцировке в эмбриогенезе. Помимо этого, изучались изменения экспрессии ряда генов при патологиях нервной системы. Полученные результаты послужили основoй нескольких направлений исследований, некоторые из которых продолжают успешно развиваться.

С 1990 года продолжила исследования в области молекулярной нейробиологии в Великобритании, сначала в научно-исследовательском институте частной фармацевтической компании в Лондоне, Sandoz (Novartis) – Institute for Medical Research, в лаборатории J.N. Wood, где изучали молекулярные механизмы ноцицепции и, в частности, транскрипционые факторы, участвующие в развитии и работе сенсорных нейронов. Tри года работы в SIMR были плодотворными: выявлены, проклонированы и описаны новыe гены, в том числе Brn3-c и RTX42, роль нейротрофических факторов в регуляции их экспрессии, что отражено в листе публикаций.

С 1993 года работала в St. Andrews University, в составе лаборатории A.M. Davies. Помимо участия в основных проектах лаборатории (нейротрофины и их рецепторы), былa продолженa начатaя еще в Москве работa по изучению процессов дифференцировки сенсорных нейронов в эмбриональном развитии позвоночных. В результате были идентифицированы новые гены, в том числе и те, чья дисфункция может приводить к нейрологическим заболеваниям. Одним из таких генов является гамма-синуклеин, изучение которого инициировало интерес к другим членам семейства синуклеинов, а затем и к исследованиям механизмов развития нейродегенеративных заболеваний из группы синуклеинопатий.

Работа по созданию in vivo моделей нейродегенеративных болезней человека (как нокаутных, так и трансгенных линий мышей), была продолжена в Эдинбургском университете, который в то время обладал одной из лучших научных баз для манипуляций с геномом млекопитающих. В результате был создан ряд новых линий мышей, моделирующих нейродегенерации.

С 2004 года – старший научный сотрудник во вновь созданном М. Эвансом (Prof. Sir Martin Evans, Нобелевский лауреат 2007 в области физиологии и медицины) научном центре в Cardiff University, UK.

Работая в Великобритании Н.Н.Нинкина поддерживала тесные научные контакты с российскими лабораториями.

В 2010 году в Институте физиологически активных веществ РАН была создана новая лаборатория, основной научной задачей которой является моделирование нейродегенеративных заболеваний человека в генетически модифицированных животных и разработка методов патогенетической терапии.


Контакты

ninkinan@cardiff.ac.uk


Избранные публикации

N. Connor-Robson, O.M. Peters, S. Millership, N. Ninkina, V.L. Buchman - Combinational losses of synucleins reveal their differential requirements for compensating age-dependent alterations in motor behavior and dopamine metabolism // Neurobiology of aging, 46, 107-112

Mohamed-Bilal Fares, Bohumil Maco, Abid Oueslati, Edward Rockenstein, Natalia Ninkina, Vladimir L. Buchman, Eliezer Masliah, and Hilal A. Lashuel - Induction of de novo α-synuclein fibrillization in a neuronal model for Parkinson’s disease // PNAS, 13(7):E912-21

Robinson H.K., Deykin A.V., Bronovitsky E.V., Ovchinnikov R.K., Ustyugov A.A., Shelkovnikova T.A., Kukharsky M.S., Ermolkevich T.G., Goldman I.L., Sadchikova E.R., Kovrazhkina E.A., Bachurin S.O., Buchman V.L., Ninkina N.N. - Early lethality and neuronal proteinopathy in mice expressing cytoplasm-targeted FUS that lacks the RNA recognition motif // Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. – 2015. 10.3109/21678421.2015.1040994. – P. 1-8.

Abramycheva N.Y., Lysogorskaia E.V., Stepanova M.S., Zakharova M.N., Kovrazhkina E.A., Razinskaya O.D., Smirnov A.P., Maltsev A.V., Ustyugov A.A., Kukharsky M.S., Khritankova I.V., Bachurin S.O., Cooper-Knock J., Buchman V.L., Illarioshkin S.N., Skvortsova V.I., Ninkina N. - C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion in ALS patients from the Central European Russia population // Neurobiol Aging. – 2015. – V. 36. – № 10. – P. 2908 e5-9.

Owen M. Peters, Tatyana Shelkovnikova, John Robin Highley, Johnathan Cooper-Knock, Tibor Hortobagyi, Claire Troakes, Natalia Ninkina, Vladimir L. Buchman. - Gamma-synuclein pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of Clinical and Translational Neurology. // – 2015. – 2(1): 29–37. doi: 10.1002/acn3.143

Дейкин А.В., Ковражкина Е.А., Овчинников Р.К., Броновицкий Е.В., Разинская О.Д., Смирнов А.П., Ермолкевич Т.Г., Еляков А.Б., Попов А.Н., Фёдоров Е.Н., Лыткина О.А., Кухарский М.С., Тарасова Т.В., Шелковникова Т.А., Устюгов А.А., Нинкина Н.Н., Гольдман И.Л., Садчиков Е.Р., Бачурин С.О., Скворцова В.И. (2014) Модель бокового амиотрофического склероза на основе линии трансгенных мышей, экспрессирующих мутантную форму FUS белка человека // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – М., 2014. – Т. 8. C. 63-70.

Шелковникова Т.А., Устюгов А.А., Кохан В.С., Тарасова Т.В., Медведева В.К., Хританкова И.В., Бачурин С.О., Нинкина Н.Н. Исследование молекулярных мишеней нейропротекторного препарата димебон с использованием линии трансгенных мышей // Биомедицинская химия. – М., 2014. – Т. 60. – Выпуск 3. – С. 354-363.

Bobkova N.V., Garbuz D.G., Nesterova I., Medvinskaya N., Samokhin A., Alexandrova I., Yashin V., Karpov V., Kukharsky M.S., Ninkina N.N., Smirnov A.A., Nudler E., Evgen'ev M. Therapeutic effect of exogenous hsp70 in mouse models of Alzheimer's disease // J Alzheimers Dis. – 2014. – V. 38. – № 2. – P. 425-35.

Shelkovnikova T.A., Robinson H.K., Troakes C., Ninkina N., Buchman V. (2014) Compromised paraspeckle formation as a pathogenic factor in FUSopathies // Human molecular genetics, Vol. 23, No. 9, 2298–2312.

Shelkovnikova T. A., H.K. Robinson, J.A. Southcombe, N. Ninkina, V.L. Buchman (2014) Multistep process of FUS aggregation in the cell cytoplasm involves RNA-dependent and RNA-independent mechanisms // Human molecular genetics 23(19):5211-26

Peters O.M., Natalie Connor-Robson, Vladimir B. Sokolov, Alexey Yu. Aksinenko, Michail S. Kukharsky, Sergey O. Bachurin, Natalia Ninkina, and Vladimir L. Buchman (2013) Chronic Administration of Dimebon Ameliorates Pathology in TauP301S Transgenic Mice. Journal of Alz Disesase (2013) 33(4):1041-9. doi: 10.3233/JAD-2012-121732

Peters O.M., Shelkovnikova T., Tarasova T., Springe S., Kukharsky M.S., Smith G.A., Brooks S., Kozin S.A., Kotelevtsev Y., Bachurin S.O., Ninkina N., Buchman V.L. (2013) Chronic administration of dimebon does not ameliorate A-beta pathology in 5xFAD transgenic mice \ Journal of Alzheimer's Disease, 36(3):589-96. Pp. 589-596.

Tatyana A. Shelkovnikova, Owen M. Peters, Alexey V. Deykin, Natalie Connor-Robson, Hannah Robinson, Alexey A. Ustyugov, Sergey O. Bachurin, Tatyana G. Ermolkevich, Igor L. Goldman, Elena R. Sadchikova, Elena A. Kovrazhkina, Veronica I. Skvortsova, Shuo-Chien Ling, Sandrine Da Cruz, Philippe A. Parone, Vladimir L. Buchman and Natalia N. Ninkina (2013) Fused in Sarcoma (FUS) Protein Lacking Nuclear Localization Signal (NLS) and Major RNA Binding Motifs Triggers Proteinopathy and Severe Motor Phenotype in Transgenic Mice. J. Biol. Chem. 2013, 288:25266-25274, doi: 10.1074/jbc.M113.492017.

Кухарский М.С., Хританкова И.В., Лыткина О.А., Овчинников Р.К., Устюгов А.А., Шелковникова Т.А., Броновицкий Е.В., Кохан В.С., Нинкина Н.Н., Бачурин С.О. Разработка клеточной модели TDP43-протеинопатии для поиска подходов к патогенетической терапии фронтотемпоральной лобарной дегенерации \ Патогенез. – М., 2013. – Т. 11. – №1. С. 54-60.

С.О. Бачурин, Н.Н. Нинкина Т.В. Тарасова, Т.А. Шелковникова, Е.А. Ковражкина, А.П. Смирнов, О.Д. Разинская, В.И. Скворцова Трансгенный метод моделирования бокового амиотрофического склероза \ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – М, 2013. – №9. С. 58-63.

С.О. Бачурин, Н.Н. Нинкина, Т.В. Тарасова, Т.В. Шелковникова, Е.А. Ковражкина, А.П. Смирнов, О.Д. Разинская, В. И. Скворцова Моделирование бокового амиотрофического склероза: негенетический метод \ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – М, 2013. – №10. С. 81-83.

N.Ninkina, O.M.Peters, N.Connor-Robson, O.Lytkina, E.Sharfeddin, V.L.Buchman (2012) Contrasting effect of a-synuclein and gamma-synuklein on the phenotype of cysteine string protein alpha (CSPa) null mutant mice suggest distinct function of these proteins in neuronal synapses (2012) J Biol Chem. Nov 5. DOI 10.1074/jbc.M112.422402.

O.M Peters, N.Connor-Robson, V.B.Sokolov, A.Y.Aksinenko, M.S.Kukharsky, S.O.Bachurin, N.Ninkina, V.L.Buchman (2012) Chronic administration of Dimebon ameliorates pathology in TauP301S transgenic mice. Journal of Alz Disesase Oct 25. DOI 10.3233/JAD-2012-121732.

O.M Peters, S.J.Millership, T.A.Shelkovnikova, I.Soto, L.Keeling, A.Hann, N.Marsh-Armstrong, V.L.Buchman, N.Ninkina (2012) Selective pattern of motor system damage in gamma-synuclein transgenic mice mirrors the respective pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Dis. 48(1), 124-131.

Шелковникова Т.А., Куликова А.А., Цветков Ф.О., Петерс О., Бачурин С.О., Бухман В.Л., Нинкина Н.Н. (2012) Протеинопатии – формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков. Молекулярная биология 46(3), 402-415.

Кохан В.С., Ванькин Г.И., Нинкина Н.Н., Бачурин С.О., Шамакина И.Ю. (2012) Синуклеины: возможная роль в патогенезе зависимости от психоактивных веществ. Вопросы наркологии 1, 87-95.

А.А. Устюгов, Т.А. Шелковникова, В.С. Кохан, И.В. Хританкова, О. Петерс, В.Л. Бухман, С.О. Бачурин, Н.Н. Нинкина (2011) Димебон снижает содержание агрегированных форм амилоидoгенного белка в детергент-нерастворимых фракциях in vivo. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 152 (12), 675-678.

Bachurin S.O., Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Peters O., Khritankova I., Afanasieva M.A., Tarasova T.V., Alentov I.I., Buchman V.L., Ninkina N. (2012) Dimebon slows progression of proteinopathy in ?-synuclein transgenic mice Neurotoxisity Research 22(1), 33-42.

Устюгов А.А., Нинкина Н.Н. (2011) Разработка генетической модели прогрессирующей протеинопатии в трансгенных мышах с целью создания нового поколения нейропротекторных препаратов, действующих на патогенез нейродегенеративных заболеваний. Технологии живых систем 8, 23-31.

Т. А. Шелковниковa, A. Устюгов, А.П.Смирнов, В.И.Скворцова, В.Л. Бухман, С.О. Бачурин, Н.Н.Нинкина (2011) Мутации в гене FUS, ассоциированные с наследственными формами бокового амиотрофического склероза, влияют на клеточную локализацию кодируемого белка и его способность к агрегации Доклады Академии наук: Биохимия и Биофизика 438 (3), 422-426.

S.Anwar, O.Peters, S.Millership, N.Ninkina, N.Doig, N.Connor-Robson, S.Threlfell, G.Kooner, R.M.Deacon, D.M.Bannerman, J.P.Bolam, S.S.Chandra, S.J.Cragg, R.Wade-Martins and V.L.Buchman (2011) Functional alterations to the nigrostriatal system in mice lacking all three members of the synuclein family. Journal of Neuroscience 31, 7264-7274.

Shelkovnikova T.A., Ustyugov A.A., Millership S., Peters O., Anichtchik O., Spillantini M.G., Buchman V.L., Bachurin S.O., and Ninkina N.N. (2011) Dimebon does not ameliorate pathological changes caused by expression of truncated (1-120) human alpha-synuclein in dopaminergic neurons of transgenic mice. Neurodegenerative Diseases 8(6), 430-437

В.И.Скворцова В.И.. С.О. Бачурин, О.Д. Разинская, А.П. Смирнов, Е.А. Ковражкина, К.И. Почигаева, Н.Н. Нинкиna, Т.А. Шелковникова, А.А. Устюгов (2011) Новые аспекты патогенеза бокового амиотрофического склероза. Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова 111:2:4, стр. 4-9.

В. С. Кохан, А. В. Болкунов, А. А. Устюгов, Г. И. Ванькин, Т. А. Шелковниковa, Т. В. Стрекалова, Редкозубова О.М., В. Л. Бухман, Н. Н. Нинкина, С. О. Бачурин (2011) Направленная инактивация гена, кодирующего гамма-синуклеин, влияет на уровень тревожности и исследовательской активности мышей. Журнал высшей нервной деятельности 61, № 1, 85-93.

A.Al-Wandi, N.Ninkina, S.Millership, S.J.M.Williamson, P.A.Jones and V.L.Buchman (2010) Absence of ?-synuclein affects dopamine metabolism and synaptic markers in the striatum of aging mice. Neurobiology of Aging, 31(5), 796–804.

M.Yamashita, T.Nonaka, T.Arai, F.Kametani, V.L.Buchman, N.N.Ninkina, S.O.Bachurin, H.Akiyama, M.Goedert and M.Hasegawa (2009) Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models. FEBS Letters, 583, 2419-2424.

С.О. Бачурин, А.А. Устюгов, О. Петерс, Т.А. Шелковникова, В.Л. Бухман, Н.Н. Нинкина (2009) Блокада нейродегенеративных процессов, вызванных протеинопатией, как новый механизм действия нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих препаратов. Доклады Академии наук: Биохимия и Биофизика 428(2), C. 262-265.

N.Ninkina, O.Peters, S.Millership, H.Salem, H.van der Putten and V.L.Buchman (2009) gamma-synucleinopathy - neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein. Human Molecular Genetics, 18, 1779-1794.

A.Al-Wandi, N.Ninkina, S.Millership, S.J.M.Williamson, P.A.Jones and V.L.Buchman (2008) Absence of a-synuclein affects dopamine metabolism and synaptic markers in the striatum of aging mice. Neurobiol Aging. 2010 May; 31(5-19): 796–804.

Buchman VL, Ninkina N. (2008) Modulation of alpha-synuclein expression in transgenic animals for modelling synucleinopathies – is the juice worth the squeeze? Neurotox Res.Dec;14(4):329-41.

Н.Н. Нинкина, А.А. Устюгов и В.Л. Бухман (2008) Моделирование синуклеинопатий в генетически модифицированных животных – успехи и неудачи. Молекулярная биология, 42 (5), 840-855.

S.L.Senior, N.Ninkina, R.Deacon, D.Bannerman, V.L.Buchman, S.J.Cragg, R.Wade-Martins (2008) Increased striatal dopamine release and hyperdopaminergic-like behaviour in mice lacking both alpha-synuclein and gamma-synuclein. European Journal of Neuroscience, 27(4), 947-957.

P.J.Oort, T.A.Knotts, M,Grino, N.Naour, J-P.Bastard, K.Clement, N.Ninkina, V.L.Buchman, P.Permana, X.Luo, G.Pan, T.N.Dunn and S.H.Adams (2008) g-Synuclein is an Adipocyte-Neuron Gene Coordinately-Expressed with Leptin and Increased in Human Obesity. Journal of Nutrition, 135, 841-848.

K.K.Papachroni, N.Ninkina, A.Papapanagiotou, G.M.Hadjigeorgiou, G.Xiromerisiou, A.Papadimitriou, A.Kalofoutis and V.L.Buchman (2007) Autoantibodies to alpha-synuclein in inherited Parkinson’s disease. Journal of Neurochemistry, 101, 749–756.

M.Kuhn, K.Haebig, M.Bonin, N.Ninkina, V.L.Buchman, S.Poths and O.Riess (2007) Whole genome expression analyses of single- and double-knock-out mice implicate partially overlapping functions of alpha- and gamma-synuclein. Neurogenetics, 8, 71-81.

D.C.Robertson, O.Schmidt, N.Ninkina, P.A.Jones, J.Sharkey and V.L.Buchman (2004) Developmental loss and resistance to MPTP toxicity of dopaminergic neurons in substantia nigra pars compacta of g-synuclein, a-synuclein and double a/g-synuclein null mutant mice. Journal of Neurochemistry, 89, 1126-1136.

N.Ninkina, K.Papachroni, D.C.Robertson, O.Schmidt, L.Delaney, F.O’Neil, F.Court, A.Rosenthal, S.M.Fleetwood-Walker, A.M.Davies and V.L.Buchman (2003) Neurons expressing the highest levels of g-synuclein are unaffected by targeted inactivation of the gene. Molecular and Cellular Biology, 23, 8233-8245.

A.A.Tiunova, K.V.Anokhin, A.R.Saha, B.H.Anderton, A.M.Davies, N.N.Ninkina and V.L.Buchman (2000) Chicken synucleins: cloning and expression in the developing embryo. Mechanisms of Development, 99,195-198.

Н.Н.Нинкина, В.Л.Бухман (2000) Синуклеины: иметь или не иметь? Генетика, 36, 1487-1491.

N.N.Ninkina, E.M.Privalova, L.G.P.Pinon, A.M.Davies and V.L.Buchman (1999) Developmentally regulated expression of persyn, a member of the synuclein family, in skin. Experimental Cell Research, 246, 308-311.

V.L.Buchman, H.J.A.Hunter, L.G.P.Pinon, J.Thompson, E.M.Privalova, N.N.Ninkina and A.M.Davies (1998) Persyn, a member of the synuclein family, has a distinct pattern of expression in the developing nervous system. Journal of Neuroscience, 18, 9335-9341.

N.N.Ninkina, M.V.Alimova-Kost, J.W.E.Paterson, L.Delaney, B.B.Cohen, S.Imreh, N.V.Gnuchev, A.M.Davies and V.L.Buchman (1998) Organisation, expression and polymorphism of the human persyn gene. Human Molecular Genetics, 7, 1417-1424.

V.L.Buchman, J.Adu, L.G.P.Pinon, N.N.Ninkina and A. M. Davies (1998) Persyn, a member of the synuclein family, influences neurofilament network integrity. Nature Neuroscience, 1, 101-103.

N. Ninkina, M. Grashchuk, , V. L. Buchman and A. M. Davies (1997). TrkB variants with deletions in the leucine-rich motifs of the extracellular domain.J. Biol. Chem. 272: 13019-13025.

N. Ninkina, J. Adu, A. Fischer, L. G. P. Pinon, V. L. Buchman and A. M. Davies (1996) Expression and function of TrkB variants in developing sensory neurons. EMBO J. 15: 6385-6393.